Vad var det nu den italienske professorn och kärlkirurgen upptäckte och vad står det i hans studie?
Genom MR-venografi och tidigare postmortemstudier (obduktioner) har det påvisats en överensstämmelse mellan MS-plack och det cerebrala venösa systemet. Positionen och andningsrörelserna spelar en grundläggande roll i att säkerställa det korrekta cerebrospinala venösa utflödet. Vid utandning, är intratorakalt tryck (i bröstkorgen) cirka -5 cm H2O (vatten), och muskelrörelser vid inandning kan generera ett ännu lägre
intratorakalt tryck, -8 cm H2O. Vid lutning föredras återflöde till högra delen av hjärtat vilket enkelt kan undersökas med högupplöst färgdoppler/transkranial färgdoppler som är en idealisk metod att undersöka tryck och flöde (hemodynamiken). De inre jugularvenerna (IJV) är den dominerande vägen i liggande ställning omdirigering av venöst flöde utmed ryggradens venerna (VVs) förekommer i upprätt läge. MR och DT-venografi är begränsade i utvärdering av cerebral venös hemodynamik i olika ställningar och andning. DT-venogradi ger utmärkt morfologisk (form) men statisk information.
I denna studie har avvikelser i hjärnans venösa utflöde hos patienter med MS undersökts med ECD/TCCS och selektiv venografi. I studien ingick 300 personer (varav 65 MS-patienter och 235 kontrollpersoner) som undersöktes för förträngningar i venerna.
Undersökningsgruppen såg ut enligt följande:
35 MS-patienter med skovvis MS (RRMS)
20 MS-patienter med sekundär progressiv MS (SPMS)
10 MS-patienter med primär progressiv MS (PPMS)
De var ungefär hälften kvinnor/män (35/30) i åldrarna 29-60 (medelålder 41 år) med EDSS-skala i genomsnitt på 2,5 (1-5) och de hade varit sjuka i genomsnitt 6 år (3-13).
Kontrollgruppen bestod av:
1 HM-C. 60 friska individer i åldrarna 28-49, 28 kvinnor och 32 män, matchade med MS-gruppen
2 HA-C. 82 friska äldre (51-72 år), 29 kvinnor och 43 män, dessa var äldre än MS-gruppen
3 HAV-C. 48 friska individer som var bokade för venografi av andra orsaker -8 ex. sköldkörtelfel)
4 OND. 45 individer med andra neurologiska- och kärlsjukdomar
Exkluderade var patienter med Behcets syndrom, en autoimmun systemsjukdom där kroppens immunsystem ger upphov till kärlinflammation, vaskulit (kärlinflammation) och andra vaskulära sjukdomar. Personalen på kliniken som gjorde ultraljudet kände inte till vilken diagnosgrupp patienterna tillhörde. Studien fokuserade på fem undersökningsområden (kriterierna):
1. Reflux i IJV och/eller VV i sittande och liggande ställning
2. Reflux i DCV
3. Högupplöst B-mode av IJV stenos
4. Flöden som inte upptäcks med Doppler i IJV och/eller VV
5. Reverterad postural kontroll av de huvudsakliga cerebrala venösflödesvägarna (tvärsnittytan av IJG)
I normala fall rinner blodet i IJV (interna jugularis ven) och VV (vena vertebralis) i riktning mot hjärtat oavsett i vilken position personen håller huvudet. Med hänvisning till en ny studie kunde blodet flyta i motsats riktning under kortare perioder vid andningsuppehåll som man gör vid vanlig andning men aldrig vid kraftigare andningsstopp, som valsavamanövern (när man håller för näsan och ändå försöka andas igenom den) eller hostning etc. Bedömning av reflux (blodet flyter baklänges) gjordes med kroppen i 0 grader och 90 grader (det vill säga liggandes och sittandes).
^-
Tvärsnittytan (
^
CSA) erhålls genom att minska CSA mätt i liggande, från att i sittande ställning ha ett positivt värde hos friska individer. vi värderade förekomsten av ett negativt värde som motsvarar förlusten av utflödet i ryggläge (dv. tyngdkraften).
Fysiologiskt är intrakraniellt venöst flöde enkelriktad. TCCS-undersökningen påvisade förekomsten av reflux i minst en av DCVs (intern cerebral ven, basal ven i Rosenthal, stor ven av Galenos). Deltagarna undersöktes i både sittande och liggande ställning, och det venösa flödet framkallades av att be patienten andas och ställa in refluxtid på ett värde under 0.5 s. Vi upptäckte venösa förträngningar genom kärlundersökning med ECD (högupplöst B-mode) och mätning av tvärsnittsytan av IJV.
Med Doppler kunde vi se att det saknades venöst flöde i IJVs och/eller VVS trots flera djupa inandningar, och med huvudet placeras vid både 0 grader och +90 grader i fyra extrakraniella venösa dräneringsvägar. Hos friska kontrollpersoner kunde detta aldrig observerats oavsett vilken position huvudet hölls i, men rapporterades i liggande ställning i 6% av fallen.
Vid diagnos där man misstänker störning i det extrakraniella celebrala venösa utflödet krävdes att minst två av de ovan listade kriterierna var uppfyllda och tog som en indikation på att fortsätta med selektiv venografi. Den etiska kommittén i Ferrara, som godkänt studien, tillät bara användandet av selektiv venografi i fall som visade störning i flödet med ultraljud. En invasiv undersökning (med potentiell skadlig risk för strålning/kateterisering på friska personer) ansågs onödigt då ECD scan var negativt i halsregionen. Vi använde därför ultraljud som en screening för att gå vidare med venografi. Till slut godkände etiska kommittén att venografi utfördes på patienter som inte hade nåra neurologiska sjukdomar, även om ultraljudet inte påvisade några onormala flöden men som av andra skäl, borde ha haft en venografisk undersökning (HAV-C-gruppen).
Samtliga MS-patienter (65 st) samt HAV-C gruppen (48 st) som uppfyllde ECD-TCCS-kriterierna undersöktes transfemoralt (via benet) med venografi (angiografi) av azygos- och IJ-venerna. Vid detta ingrepp kände man till patientens diagnos. Vi ansåg att en betydande stenos förelåg om det venösa flödet var mindre än 50%. Med selektiv venografi var det möjligt att med en manometer mäta trycket (uttryckt i cm/H2O) i superior vena cava (hålvenen), i azygosven och i både IJVs.
Statistiskt har kliniska och demografiska data uttryckts som median och 25e och 75e percentilen, och ventryck som genomsnitt (SD). Skillnader mellan grupper testades med envägs ANOVA variansanalys. Dubbelsidiga Fisher exakta test (odds ratio 95% CI) användes för att se om det fanns en förhöjd risk för MS-patienter när ultraljudsresultat var positivt, genom att jämföra hela MS-gruppen med kontrollgruppen. Fisher dubbelsidiga exakta test användes även för att testa om det fanns skillnader i antal personer med extrakraniell venösa förträngningar mellan CDMS patienter som behandlades och inte behandlades med läkemedel. Skillnader i ventryck mellan patienter och kontroller liksom i hela stenosies, analyserades med Mann-Whitney test. Slutligen användes oberoende x2-test för att bedöma kliniska skillnader i olika MS-grupper och olika mönster i blockeringen av det extrakraniella venösa utflödet.
P-värden upp till 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant
RESULTAT:
1. Konstant reflux i IJVs och/eller VVs med huvudet i 0 grader och 90 graders vinkel:
RRMS 27/35 77%
SRMS 15/20 75%
PPMS 4/10 40%
Alla MS 46/65 71%
Kontrollgrupp 0/235 0%
2. Reflux i de djupa cerebrala venerna
RRMS 19/35 54%
SRMS 12/20 60%
PPMS 9/10 90%
Alla MS 40/65 61%
Kontrollgrupp 0/235 0%
3. Fynd av proximala IJV stenoser (högupplöst B-mode)
RRMS 9/35 26%
SRMS 10/20 50%
PPMS 5/10 50%
Alla MS 24/65 37%
Kontrollgrupp 1/235 0%
4. Avsaknad av flöde (hittas inte med Doppler) i IJVs
och/eller VVS trots flera djupa inandningar och med huvudet i 0 grader och 90 grader
RRMS 22/35 63%
SRMS 7/20 35%
PPMS 5/10 50%
Alla MS 34/65 52%
Kontrollgrupp 7/235 3% 36
5. Negativ tvärsnittyta i IJV
RRMS 18/35 51%
SRMS 13/20 65%
PPMS 5/10 50%
Alla MS 36/65 55%
Kontrollgrupp 25/235 11%
I samtliga grupper P= 0.0001 Odds ratio alla MS vs hela kontrollgruppen (95% CI) p Value
Ingen av kontrollerna (inkl. HAV-C) uppfyllde mer än ett av kriterierna. Hos MS-patienter fann vi 180 positiva kriterier och 145 negativa, i kontroll grupper, var de positiva kriterier 33 och de negativa 1142. Den förhöjda risken för MS-patienter ökar dramatiskt med 43 gånger (eller 43, 95%) Slutligen, i 37% av fallen upptäcktes blockerande stenoser i IJVs med B-mode högupplösta bilder.
Selektiv venografi användes för att fastställa minst 2/5 TCCS-ECD kriterier för misstänkt onormalt extrakraniellt venöst flöde (vilket aldrig påträffade i kontrollgruppen) och det var alltid i samband med flera betydande extrakraniell venösa stenoser, lokaliserade till hals och bröst, mer sällan i buknivå, huvudsakligen hjärn/ryggmärgs venösa segment. Ingen av HAV-C patienter som genomgick venografi hade stenosa mönster i IJVs, azygous eller lumbala området. Framför allt var det azygosvenen i MS gruppen som var påverkad (i 86% av fallen). De flesta fallen involverade membranös blockering i korsningen superior vena cava, där de var vridna (twisted), eller mindre ofta i septum eller så var de helt avstängda, i 12 fall i azygos fanns stenoser på flera ställen och till och med atresi (avstängd ner i ryggmärgen lumbar plexus,18%) När det gäller jugularvenerna, var de förträngda antingen ensidigt (unilateralt) eller på båda sidor (bilateralt) i 59/65 patienter (91%). De stenoserna var ofta annulus och septum, följt av atresi, inga vridna IJV observerades. Slutligen skilde sig inte antalet stenoser påtagligt hos patienter behandlade med immunsuppressiva/immunmodulerande läkemedel och obehandlade patienter (p = ns, Fischer exakta test).
Ventrycket mätt hos både patienterna och kontrollgruppen visade inte signifikant skillnad. Däremot skiljde sig tryckgradienten mätt i CDMS. Selektiv venografi ger oss möjligt att lokalisera inte bara exakt var stenosen är, utan ger oss också möjlighet att jämföra flödesriktning, uppgifter som inhämtats av ECD-TCCS metoden, kan identifiera vägarna för venös reflux och hur det ersatta parallella cirklar går. På så sätt var det möjligt att beskriva en bild av CCSVI associerat med MS, där vi hittade fyra huvudsakliga mönster (se längre upp). Det fanns stora signifikanta skillnader i CCSVI-mönstret och vilken form av MS det var. Venösa blockeringar synes vara en nyckelfaktor som påverkar det kliniska förloppet av sjukdomen. Typerna A och B korrelerade med en RR kurs (83%) med en förändring till SP-kurs i 70% av fallen. Däremot förekom PP oftare i typ D-mönstret (75%).
DISKUSSION
I den här studien har sambandet mellan MS och venösa förändrandringar, definierade som CCSVI, beskrivits. Det kännetecknas av en mycket hög förekomst av reflux hos både intrakraniella och kraniella venösa segment med påverkan på det cerebrala venösa utflödet. Mekanismen bakom denna form av reflux skiljer sig från reflux orsakad av klaffel. I det senare fallet testat med Valsalva ges en övergående blodförlust medan det vid CCSVI inträffar oavsett kroppsläge och utan att behöva få fram det genom en påtvingad kraftutandning, vilket tyder på att det inte är ett uttryck för
klaffel utan snarare orsakad av en förträngning som inte kan påverkas av yttre faktorer. Därigenom skapas ett långvarigt reverserat flöde (reflux). Alternativa vägar eller ersatta shuntsystem möjliggör för blodet att ta andra venösa vägar utanför CNS. I enlighet med mönster av förträngingar, kan intrakraniella och intra-rachidian vener bli ersättningsvägar då de tillåter omdirigering av flödesavvikelser, vilket kan förebygga intrakraniell hypertoni (högt blodtryck). Med tiden blir de dock överbelastade eftersom de genomför två olika flöden, sina egna flöden och de överflyttade flödena.
ECD-TCCS protokollen utfördes vid ett tillfälle av ett enda
team av utredare (EM och PZ: vaskulära tekniker och tolkningsläkare), vilket inte är tillåtet för bedömning av intra- och interobservationer för variabilitetskoefficient. Detta är en begränsning i vår studies reproducerbarheten av det föreslagna protokollet, även utanför syftet med denna studie, förtjänar det ytterligare utredning. Det bör dock noteras
att vår ultraljudbedömning lätt kan utföras i kliniska sammanhang, och trots beroendet av ultraljud, finns det en allmän enighet om tekniken.
Våra resultat ställer två viktiga frågor:
1. Har CCSVI påverkan på det kliniska förloppet av MS?
2. Är venösa stenoser (förträngningar) orsaken till eller produkter av MS?
Först identifierade vi fyra huvudsakliga mönster i CCSVI, beroende på placeringen, antalet och kopplingen med venös stenos och modalitet av kollateral cirkulation. Det fanns också en relation mellan PPMS och CCSVI-mönster som var väsentligt annorlunda jämfört med RRMS och SPMS, vilket tyder på att den venösa förträngningen spelar en central
roll för det kliniska förloppet. Till exempel PPMS, som kännetecknas av en långsamt progredierande syndrom med spastisk parapares och med plack i ryggmärgen, var signifikant associerade med förträngning på flera nivåer i azygosvenen och i lumbar plexus (typ D-mönster). Här kan venöst blod i ryggmärgen bara tömmas i en uppåtgående riktning och överflyttas till vener inuti ryggraden. Det kan förklara sambandet mellan typ D och ryggmärgens engagemang i PP patienter. Däremot var RRMS signifikant med typ A- och B-mönster (83% av fallen), och särskilt till typ A, en grupp där tre fjärdedelar av patienterna var RRMS. Det mer gynnsamma kliniska förloppet kan förklaras av att det finns ett klart kompenserande utflödesfunktion i IJV (påvisas genom ökad CSA). Slutligen var utvecklingen till SP observerad i typ A-, B- och C-mönster (95%), men proportionellt högre hos patienter med båda IJVs blockerade (56% av typ C). Dock behövs longitudinella studier med kliniska och avancerade MRT-analyser av MS-spridning över tiden i förhållande till CCSVI-mönster som beskrivs i denna studie.
Beträffande CCSVIs roll i MS, visar vår genomgång av litteraturen tidigare kopplingar mellan venösa förträngningar och handikappande neurologiska symtom dock fastställt av dessa författare med samlingsbegreppet myelopati,
utan en exakt diagnos. Venös hypertoni har föreslagits som orsak till MS, men i vår studie har blodtrycket inte visat några skillnader jämfört med kontrollgruppen. Dessutom är avsaknad av CCSVI hos kontrollpersonerna ett tecken på att venösa hinder kan vara orsaken till MS snarare än att det är en slump. Intressant är att liknande venösa förträgningar, ansedda som medfödda missbildningar, har beskrivits i andra sjukdomar, det vill säga membranös förträngning av inferior vena cava och en mindre grupp av kroniska venösa sjukdomar i nedre lemmarna. Sådana venösa förträngningar bidrar till en otillräcklig venös dränering, och orsakar inflammation, skleros, och degenerativa lesionser. I motsats till hypotesen om missbildning har det rapporterats en infiltration av vita blodkroppar och endophlebohypertrophy i venösa klaffar med endokardit. Även om detta samband aldrig har studerats vid MS, rapporteras det om inflammation i klaffar (valvulitis). Betydande inflammatoriska sjukdomar bör naturligtvis beaktas, eftersom de stödjer hypotesen att dessa missbildningar är ett resultat av CDMS snarare än en orsak. Men om avvikelserna i blodkärlen hade berott på en inflammatorisk, autoimmun sjukdom, skulle det vara mindre vanligt hos patienter som behandlades med immunmodulerande/immunosuppressiva medel. Tvärtom påvisade vår analys av RRMS/SPMS inte på en högre frekvens av CCSVI hos obehandlade patienter jämfört med medicinbehandlade patienter. Slutligen kan ytterligare en möjlighet vara relaterad till sidoeffekterna av MS-läkemedel i igenmurade vener, men detta har aldrig rapporterats.
Hypotesen för venösa, medfödda missbildningar i samband med CDMS verkar vara rimliga. Ytterligare longitudinella studier är nödvändigt för att bekräfta denna hypotes, samt att bättre förstå otillräckligt, kroniskt venöst flöde från CNS till processen av inflammation och neurodegeneration. Slutligen, på grundval av vår studie föreslår vi införandet av ECD-TCCS protokoll när en patient presenterar den första akuta episoden av demyeliniserande ursprung, det handlar huvudsakligen om det så kallat kliniskt isolerat syndrom (CIS).För närvarande är endast longitudinella kliniska och MRI-observationer i tid och rum det som etablerar diagnosen från CIS till CDMS.
Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis
P Zamboni, R Galeotti, E Menegatti, et al.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009 80: 392-399 originally published online December 5, 2008
doi: 10.1136/jnnp.2008.157164
Zambonis studie kan du läsa här:
http://jnnp.bmj.com/content/80/4/392.full
Zamboni tror alltså att Ms-patienter har förträngningar i vener (främst venerna azygos 85% och interior jugularis 91%).
vill du höra Zamboni:
http://www.youtube.com/watch?v=CFhKOJAP3v0
(han ropar t.o.m. "wow" när blodet börjar rinna i den åtgärdade venen!